Am 30. August 1992 trat Maria Jepsen ihr Amt als Bischöfin des Sprengels Hamburg an. Damit war sie weltweit die erste Frau in einem Bischofsamt der evangelisch-lutherischen Kirche.

 Jepsen machte sich als feministische Theologin und Vertreterin theologisch liberaler Positionen einen Namen. Während ihrer Amtszeit setzte sie sich unter anderem für die Gleichberechtigung Homosexueller, die Ökumene und den interreligiösen Dialog ein. Weitere Schwerpunkte ihrer Arbeit waren der Einsatz für die Rechte von Migranten, Obdachlosen, Drogenabhängigen, Prostituierten und HIV-positiven Menschen.

 Im Juli 2010 trat Jepsen als Bischöfin zurück. Ihre Nachfolgerin wurde Kirsten Fehrs.